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Desde hace años se han utilizado suplementos de niacina o vitamina B3 por sus efectos hipolipemiantes, incluso este compuesto se ha asociado a medicamentos hipolipemiantes de la familia de las estatinas. Distintos efectos secundarios con la toma de esta vitamina limitan su uso a dosis altas necesarias para su efecto hipolipemiante. En algunos estudios se ha demostrado que una dosis alta de ingesta de niacina puede provocar paradójicamente un mayor riesgo cardiovascular y vascular global. También pueden elevar los niveles de glucosa en sangre y empeorar control diabetes y aumentar ácido úrico. Determinados polimorfismos genéticos provocarían un exceso de metabolitos de la degradación de la niacina que podrían aumentar los eventos vasculares, S N1-methyl-2-pyridone-5-carboxamide (2PY) and N1-methyl-4-pyridone-3-carboxamide (4PY) a través de un aumento de la inflamación vascular. Esto es importante por varios motivos, pues existe una tendencia a fortificar alimentos con esta vitamina, determinados hábitos dietéticos como un exceso de comida procesada y carnes generan un exceso de aporte de niacina, o por ejemplo una toma prolongada de triptófano produce niacina a través de la vía de la kinurenina. Ferrell, M., Wang, Z., Anderson, J.T. et al. A terminal metabolite of niacin promotes vascular inflammation and contributes to cardiovascular disease risk. Nat Med 30, 424–434 (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02793-8.

En la actualidad la polifarmacia y prescripción cruzada es un problema muy frecuente en nuestras consultas. Se estima que hasta 5 fármacos las posibilidades de interacciones sería un 20%, pero si se superan los 6 fármacos la frecuencia de posibles interacciones sube a 80%. En la polifarmacia, se da la circunstancia de que en ocasiones se prescriben fármacos para tratar síntomas que realmente son efectos secundarios provocados por otros medicamentos!. Se denomina "prescripción cruzada o en cascada". Así por ejemplo, la prescripción de alopurinol por aumento de acido úrico que es provocada por un paciente que está tomando diuréticos tiazídicos, y que podría resolverse intentado sustituir estos diuréticos por otros sin ese efecto secundario. Otro ejemplo seria la paroxetina, que produce temblor y se prescriben betabloqueantes como propranolol para mitigarlo. El consumo crónico de AINES que provoca hipertensión y por ende se prescribe un antihipertensivo.. Otro problema de la polifarmacia son las posibles interacciones farmacocinéticas; es decir, unos fármacos influyen en el metabolismo y eliminación de otros, modificando sus niveles plasmáticos, con el riesgo bien de infradosificación o bien sobredosificación. Puede producirse pues la necesidad clínica de "desprescribir" fármacos, simplificar los tratamientos y dejar sólo aquellos fármacos indispensables. En ocasiones es necesario la participación de diferentes especialistas, así como llevar a cabo la retirada supervisada de medicamentos cuando sea necesario. Es más frecuente en las personas ancianas debido a la comorbilidad que conlleva una necesidad de diversos fármacos, a la participación de diferentes especialistas, a la falta de una figura coordinadora como geriatra o medico internista, y esto conduce a una mayor frecuencia de interacciones y efectos secundarios cruzados.

Los problemas de atención y memoria suelen ser una causa frecuente de consulta tanto en pacientes adultos como infantiles, alteraciones cognitivas relacionadas con el envejecimiento, Alzheimer y en alteraciones como TDAH infantil y TDAH adulto. En los procesos de atención y memoria participan distintas funciones cognitivas relacionadas. Pueden influir alteraciones en funciones ejecutivas, dificultades de procesamiento de la información, bloqueos emocionales, dificultades en procesamiento auditivo o visuoespacial que hacen que la información no se registre de forma adecuada como para ser recordada o bien porque aparecen diferentes patrones cognitivos anclados, determinadas formas de trabajo que reproducimos de forma periódica y automática y nos hace ineficientes. En Unidad Memoria y Atención Cádiz Neuronae disponemos abordamos estas alteraciones con un equipo de profesionales y centros especializados. ​ Estudios neuropsicológicos nos ayudan a evaluar diferentes áreas y funciones como la atención, memoria de trabajo, velocidad de procesamiento, funciones ejecutivas, memoria verbal y visual, funciones visuoespaciales, lenguaje según escalas estandarizadas. Estimulación cognitiva mediante un plan personalizado se estimulan las áreas cognitivas deficitarias o puntos débiles detectados, así como potenciación de los puntos fuertes. La estimulación cognitiva es un puntal más dentro de las distintas intervenciones a trabajar, y puede ser tan importante como cualquier tratamiento farmacológico para este mismo objetivo y complementarlo. Neurofeedback también podemos intervenir en mediante estudios de cartografía cerebral y entrenamiento con neurofeedback, donde podemos equilibrar patrones de ondas cerebrales ineficientes y componentes emocionales asociados, tutorizado por psicólogos especializados y de forma fácil y sin efectos secundarios. Neurometabolismo integramos en la intervención la valoración de aspectos fisiopatológicos y metabólicos como valoración de la microbioma intestinal, metabolismo de neurotransmisores y neuroinflamación , metabolitos funcionales de vitaminas entre otras áreas. Dr Cruz Velarde Neurología

Las enfermedades cerebrovasculares siguen aumentado en frecuencia cada año de forma imparable. Además del control de factores clásicos de riesgo vascular, es necesario intervenir en determinados factores neurometabólicos que influyen en la prevención primaria para evitar la aparición de un ictus, pero también en la prevención secundaria para evitar una recurrencia de los mismos. Abordamos desde una visión integral el riesgo vascular, atendiendo a control de factores metabólicos y áreas fisiopatológicas normalmente no evaluadas. Estado oxidativo Metabolismo metilación Estudio endotelial vascular Metabolismo colágeno Estudios genéticos Inflamación crónica Microbioma intestinal En la Unidad Riesgo Neurovascular Neuronae también contamos con equipos y centros especializados en rehabilitación neurológica, con especialistas en terapias físicas, neuromodulación y rehabilitación robótica.

La apnea del sueño infantil es relativamente frecuente y afecta entorno al 5%. Debido a incremento en la resistencia de las vías áreas durante el sueño se producen cuadro de hipoxemias episódicas y microdespertares que hacen que el sueño no sea profundo, alterándose la arquitectura de las distintas fases del sueño. Esto tiene una repercusión clínica, pues durante el sueño se producen fenómenos de consolidación de la memoria y un sueño fragmentado tiene consecuencias en el nivel de atención provocando fatiga física, mental y repercusiones en el rendimiento cognitivo. En un cerebro en desarrollo esta hipoxia intermitente, aunque sea leve, puede provocar cambios neuronales en determinadas áreas cerebrales pero también en el volumen de la sustancia gris cerebral. La apnea sueño infantil, funciones cognitivas y atención están pues estrechamente relacionadas y debería considerarse dentro de otros diferentes factores que pueden participar en estas alteraciones. Hunter, S. et al. Effect of sleep-disordered breathing severity on cognitive performance measures in young school-aged children. Am J Resp Crit Care Med 194, 739–47 (2016). Galland, B., Spruyt, K., Dawes, P., McDowall, P. S., Elder, D. et al. Sleep disordered breathing and academic performance: A meta-analysis. Pediatrics 136, e934–946 (2015). O’Brien, L. M. et al. Neurobehavioral correlates of sleep-disordered breathing in children. Journal of sleep research 13, 165–172 (2004). Giordani, B. et al. Neuropsychological and behavioral functioning in children with and without obstructive sleep apnea referred for tonsillectomy. J Int Neuropsychol Soc 14, 571–581 (2008). Owens, J. A. Neurocognitive and behavioral impact of sleep disordered breathing in children. Pediatr Pulmonol 44, 417–422 (2009). Gottlieb, D. J. et al. Sleep-disordered breathing symptoms are associated with poorer cognitive function in 5-year-old children. J. Pediatr 145, 458–464 (2004). Gozal, D. Sleep-disordered breathing and school performance in children. Pediatrics 102, 616–620 (1998). Gozal, E., Row, B. W., Schurr, A. & Gozal, D. Developmental differences in cortical and hippocampal vulnerability to intermittent hypoxia in the rat. Neurosci Lett 305, 197–201 (2001). Philby, M., Macey, P., Ma, R. et al. Reduced Regional Grey Matter Volumes in Pediatric Obstructive Sleep Apnea. Sci Rep 7, 44566 (2017).

La vitamina C tiene numerosas propiedades beneficiosas para nuestra salud. Es una vitamina que no podemos sintetizar y es necesaria su ingesta a través de la alimentación o suplementos en determinadas condiciones de salud. También presente de forma indirecta en compuestos como la acerola o suplementos cítricos. Destaca su actividad antioxidante, inmunoreguladora, así como primordial para mantener la cicatrización de tejidos, degeneración macular, cataratas, colágeno en hueso, cartílagos y paredes vasculares. Debemos considerar ciertos aspectos de la vitamina C en migraña y Alzheimer, así como otras áreas de la neurología. Es eficaz en casos de alergias e histaminosis. La histamina se relaciona con las migrañas ya que alteraciones de la histamina pueden afectar a la frecuencia e intensidad de las crisis de cefalea. Así mismo, puede tener un efecto estrogénico por lo que habría que tener especial cuidado si existen alteraciones hormonales, toma de anticonceptivos. Debemos tener en cuenta que podría favorecer la acumulación de aluminio, y esto tiene especial interés en los procesos neurodegenerativos, sobre todo en la enfermedad de Alzheimer, donde hay mayor tendencia a acúmulo de este metal. Puede ser un buen aliado para el tratamiento del riesgo vascular, ya que ayuda al sostenimiento de la pared de las arterias y disminuir su rigidez disminuyendo así la hipertensión arteria. También evita microhemorragias por fragilidad capilar. Pero también puede interferir con anticoagulantes o antiagregantes y no estar indicadas en determinadas alteraciones hematológicas como deficiencia de G6PD, talasemia o anemia falciforme. Favorece la absorción de hierro y puede ser útil en deficiencias de este mineral relacionados por ejemplo con problemas de hiperexcitabilidad neuronal, pero por este mismo motivo estaría contraindicada en situaciones de sobrecarga de este mineral por diferentes alteraciones inflamatorias crónicas u otras causas como las genéticas en la hemocromatosis. Por último, tener en cuenta que la vitamina C debe usarse con precaución en la nefrolitiasis, ya que la acidifica la orina y favorece la precipitación de cálculos de distinta composición como oxalato, urato y cisteína. Dr Cruz Velarde Neurología Banks WA, et al. Aluminum complexing enhances amyloid β protein penetration of blood–brain barrier. Brain Res. 2006;1116(1):215–21. Bondy SC. Low levels of aluminum can lead to behavioral and morphological changes associated with Alzheimer’s disease and age-related neurodegeneration. Neurotoxicology. 2016;52:222–9.

Dentro de las funciones más habitualmente comprometidas en los pacientes tras ictus son la marcha, el equilibrio y la propiocepción. Se pierden automatismos motores habituales de estas funciones, de tal forma que su ejecución necesita ahora de una atención voluntaria para realizar estas funciones que anteriormente estaban automatizadas. Esto se refleja en la mayor activación de la corteza prefrontal durante la marcha en comparación con los controles sanos debido a la mayor demanda de atención necesaria para lograr la marcha. Agregar una tarea adicional a caminar aumenta la actividad de determinadas áreas cerebrales como la corteza prefrontal, circunvolución temporal inferior bilateral, núcleos caudados y circunvolución frontal superior bilateral. Las actividades diarias más básicas en la vida humana como  control postural, ponerse de pie o caminar requieren la combinación concomitante de tareas motoras y funciones cognitivas. Después del accidente cerebrovascular, estas funciones fallan y, por lo tanto, estas habilidades de doble tarea pueden ser el objetivo de un entrenamiento de rehabilitación específico. El aprendizaje motor pasa por diferentes fases. Cuando estamos aprendiendo una secuencia motora, al inicio esta secuencia debe ser completamente voluntaria, ponemos nuestra atención voluntaria en la ejecución de la tarea. Así, por ejemplo cuando comenzamos a conducir un automóvil, tenemos todos los sentidos reclutados para cambiar la marcha, estar pendiente del freno, acelerador, de las señales de trafico, transeúntes, etc. Nada nos puede distraer, necesitamos todos los sentidos, no queremos escuchar la radio, ni que nos hablen mientras conducimos. Conforme las secuencias motoras se van repitiendo se tornan subconscientes y ya podemos realizar otras tareas duales pues estas secuencias motoras se han automatizado. Tras ictus sucede una regresión motora y procesos no conscientes como la marcha, el equilibrio dejan de ser automatizados y se torna de nuevo conscientes, esta es una de las limitaciones. Por eso es importante incorporar en la recuperación de estas funciones motoras, tareas duales cognitivas que ayuden a acelerar la recuperación de los procesos automáticos. La literatura muestra el impacto positivo del entrenamiento cognitivo motor en rehabilitación ictus Los ejercicios de doble tarea en la recuperación de pacientes con ictus, tareas cognitivas duales asociadas con el entrenamiento propioceptivo. Dr Cruz Velarde Neurología Chiaramonte R, Bonfiglio M, Leonforte P, Coltraro GL, Guerrera CS, Vecchio M. Proprioceptive and Dual-Task Training: The Key of Stroke Rehabilitation, A Systematic Review. J Funct Morphol Kinesiol. 2022 Jul 7;7(3):53 Pelicioni P.H.S., Tijsma M., Lord S.R., Menant J. Prefrontal cortical activation measured by fNIRS during walking: Effects of age, disease and secondary task. PeerJ. 2019;7. Yang L., Lam F.M., Huang M., He C., Pang M.Y. Dual-task mobility among individuals with chronic stroke: Changes in cognitive-motor interference patterns and relationship to difficulty level of mobility and cognitive tasks. Eur. J. Phys. Rehabil. Med. 2018;54:526–535. Carey L.M., Matyas T.A., Baum C. Effects of Somatosensory Impairment on Participation After Stroke. Am. J. Occup. Ther. 2018;72. Al-Yahya E., Johansen-Berg H., Kischka U., Zarei M., Cockburn J., Dawes H. Prefrontal Cortex Activation While Walking Under Dual-Task Conditions in Stroke: A Multimodal Imaging Study. Neurorehabilit. Neural Repair. 2016;30:591–599. Collett J., Fleming M.K., Meester D., Al-Yahya E., Wade D.T., Dennis A., Salvan P., Meaney A., Cockburn J., Dawes J., et al. Dual-task walking and automaticity after Stroke: Insights from a secondary analysis and imaging sub-study of a randomised controlled trial. Clin. Rehabil. 2021;35:1599–1610. Feld J.A., Plummer P. Patterns of cognitive-motor dual-task interference post stroke: An observational inpatient study at hospital discharge. Eur. J. Phys. Rehabil. Med. 2021;57:327–336. Plummer P., Villalobos R.M., Vayda M.S., Moser M., Johnson E. Feasibility of Dual-Task Gait Training for Community-Dwelling Adults after Stroke: A Case Series. Stroke Res. Treat. 2014;2014:538602. An H.J., Kim J.I., Kim Y.R., Lee K.B., Kim D.J., Yoo K.T., Choi J.H. The Effect of Various Dual Task Training Methods with Gait on the Balance and Gait of Patients with Chronic Stroke. J. Phys. Ther. Sci. 2014;26:1287–1291. Her J.G., Park K.D., Yang Y., Ko T. Effects of balance training with various dual-task conditions on stroke patients. J. Phys. Ther. Sci. 2011;23:713–717.

La sociedad  actual nos dirige de forma inexorable hacia el éxito académico, donde la consecución y acúmulo de títulos académicos parece ser el objetivo final. Sin embargo, cuando salimos al mundo real, al mundo laboral y profesional, nos damos cuenta que  los conocimientos obtenidos en las aulas no se traduce en éxito profesional ni personal. ​ Existen áreas de conocimiento que no se estudian en los objetivos académicos y que son fundamentales para el desempeño a nivel profesional y personal. ​ Nuestro autoconocimiento emocional y su gestión, nos permitirá controlar nuestros patrones de respuestas emocionales que nos pueden provocar bloqueos y problemas emocionales ​ Determinados patrones de juicios y creencias, como moldes cognitivos anclados y determinados estilos atributivos nos pueden hacer caer de forma repetida en los mismos errores una y otra vez, adquiriendo un rol pasivo ante las situaciones y dificultades externas, un rol pasivo de victima, frente al rol de protagonista, al conductor activo que dirige y establece nuestro mapa de ruta en nuestra línea de vida. ​Relaciones sociales y comunicación Conceptos como asertividad en la comunicación, empatía, aprender a decir no, entender los marcos de referencia y contexto del mundo que nos rodea, trabajar en la escucha activa y el trabajo en equipo. ​ Metodología para la consecución de objetivos Plan de acción y consecución de objetivos a través del proceso creativo. Búsqueda de recursos y pensamiento divergente. ​ Alto rendimiento Gestión del tiempo. Priorización, planificación, gestión e implementación de hábitos productivos. Gestión del tiempo y eficiencia del trabajo bajo presión. Realmente el éxito nos llega a partir de la toma de conciencia de la necesidad del crecimiento continuo, de que siempre estaremos aprendiendo a aprender, para seguir avanzando en nuestro proyecto de vida. Dr JA Cruz Velarde Neurólogo

La histamina se encuentra en todo el organismo y realiza funciones fisiológicas diversas participando en aspectos inmunológicos como estimulando la secreción gástrica, en la inflamación, la contracción del músculo liso, la vasodilatación, y también funciona como un neurotransmisor. Se sintetiza a partir del aminoácido L-histidina por la L-histidina descarboxilasa, y se metaboliza mediante la enzima histamina-N-metiltransferasa (HNMT) de localización preferentemente hepática y acción intracelular. El paso de histamina a N-metilhistamina se realiza utilizando S-adenosilmetionina como donante de metilo y posteriormente se termina de catabolizar a través de la monoaminooxidasa (MAO) o diaminooxidasa (DAO). La DAO tambien tiene un papel protagonista en su metabolismo a a nivel intestinal , y también en el intestino se metaboliza a través de las bacterias intestinales mediante acetilación de la histamina ingerida con los alimentos. Podemos medir la actividad de la enzima DAO mediante estudios analíticos especificos en suero. La histamina puede ser ingerida directamente de los alimentos, o producirse a partir de ellos a través de procesos de dexaboxilacion por determinadas cepas de nuestra microbiota intestinal,pero también por bacterias en casos de alimentos en mal estado. En algunas ocasiones se produce una intolerancia a la histamina por un desequilibrio entre la formación y su catabolismo, por determinados polimorfismos genéticos o bien por interacción con fármacos como pueden ser la aspirina, antinflamatorios no esteroideos, metamizol, antidepresivos como la amitriptilina, mucoliticos como ambroxol o acetilcisteina, o procineticos tan habituales como la metoclopramida, tambien con alcohol o determinadas enfermedades. Deficiencias de cobre, vitamina C o vitamina B6 pueden disminuri la actividad de la DAO. Tambíen se ha visto que la actividad de la DAO varia en distintas fases del cilco menstrual. La intolerancia a histamina provoca diferentes sintomas tanto intestinales como extraintestinales: cefalea y otros dolores crónicos, vértigo, hipotensión,neblina mental, fatiga crónica,taquicardia y arritmias, prurito, exantema, urticaria, asma, sibilancias, disnea, insomnio,rinorrea y dismenorrea entre otros. En estos casos el tratamiento recomienda una dieta en alimentos bajos histamina. En general son recomendables los alimentos frescos y evitar las conservas, alimentos muy procesados y la cocina muy elaborada. En muchos casos la intolerancia es transitoria y se vuelve a tolerar una dieta normal con el tiempo. También en algunos casos puede aparecer acompañando un problema de sobrecrecimiento bacteriano intestinal o intolerancia a gluten o disacaridasas. Algunos estudios han valorado la utilidad de fármacos de bloqueo de receptores antihistaminicos en la mejoria de la migraña y de la intolerancia histamina en general, pero no hay evidencias suficientes de efectividad para los antihistaminicos de primera generación (H1 y H2), ademas de efectos secundarios como la sedación y el aumento de peso. Los antihistamínicos H1 no sedantes tampoco se han probado adecuadamente. Los receptores H3 centrales podrian tener un papel en la migraña pero necesitan una mayor investigación.

Son conocidas las múltiples propiedades de determinados extractos herbales para el tratamiento de diferentes síntomas. Hay innumerables preparados que pueden ser beneficiosos, pero conviene consultar con su médico la idoneidad de los mismos para cada paciente en particular, ya que lejos de la impresión general, puede conllevar importantes efectos secundarios si se toman de forma continuada y sin control. Desde problemas de coagulación con derivados de cartilago de tiburón, interacción con niveles sanguineos de diferentes fármacos como sucede con el hiperico, o problemas serios como alteraciones de la sustancia blanca cerebral con equinacea Con base en lo anterior puede concluirse que la fitomedicina está lejos de ser inocua y podría ser tan eficaz y peligrosa como la medicina alopática. En tal sentido la opinión de los autores es que en nuestro medio los extractos herbales deberían ser sometidos a estudios tan rigurosos como los medicamentos, siguiendo el método científico tal y como ocurre en países tan desarrollados como Alemania y Francia. Así las cosas, también deberían someterse a la normativa que controla el estudio, indicaciones y prescripción de los mismos. http://www.acnweb.org/guia/g5cap4.pdf Dr Juan A Cruz Velarde Neurólogo Neuronae

Dentro de la medicina ortomolecular, podemos trabajar la prevención vascular mediante la toma de nutrientes que puedan contrarrestar los efectos de un exceso de riesgo. En este caso hablamos de la vitamina C. Estudios han trabajado con la posibilidad de que esta vitamina pueda ayudar al riesgo vascular de diferentes formas. Por su efecto antioxidante directo,disminuyendo LDL oxidada; porque la deficiencia de vitamina C puede hacer más débil la pared arterial ya que es necesaria junto con la lisina para formar colágeno; también disminuyendo las concentraciones de lipoproteina A (una proteina aterogénica que aumenta por predisposición genética) evitando su acumulo en la pared arterial y que no disminuye con los habituales tratamientos de estatinas. De forma añadida, la vitamina C aumenta la actividad de la oxido nitrico sintetasa que mejora la vasodilatacion dependiente del endotelio en pacientes con enfermedad vascular, hipercolesterolemia, hipertensión o diabetes. Mortensen A, Lykkesfeldt J. Does vitamin C enhance nitric oxide bioavailability in a tetrahydrobiopterin-dependent manner? In vitro, in vivo and clinical studies. Nitric Oxide. 2014 Jan 30;36:51-7. I. Tabas, K.J. Williams, J. Borén.Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: update and therapeutic implications. Circulation, 116 (2007), pp. 1832-1844.

El desarrollo de biomarcadores para la enfermedad de Parkinson en las fases precoces ó prodrómicas es una necesidad y foco actual de investigación. Esto nos abriría la puerta a terapias neuroprotectoras que puedan prevenir o retrasar la enfermedad clínica y su progresión. Biomarcadores clínicos actuales incluirían: trastorno de sueño con alteraciones de sueño REM y parasomnias y somnolencia, estreñimiento, depresión y ansiedad, perdida gusto y olfato, determinados cambios en la microbiota intestinal así como disfunción del sistema nervioso autónomo con hipotensión ortostática, disfunción eréctil. Otros marcadores plasmáticos de inflamación de bajo grado persistente se podrían incluir en relación a la participación de la neuroinflamación dentro de la fisiopatología y patogenia de la enfermedad. También cambios en la señal de determinadas zonas cerebrales evaluado mediante estudios ecográficos nos aportan información añadida. La ecografía transcraneal nos permite la evaluación de la patología de los ganglios basales, ya que cerca de 90% de pacientes con Enfermedad de Parkinson tienen hiperecogenicidad de sustancia nigra que reflejaría el depósito excesivo de hierro que aumenta en forma anormal en la enfermedad. También nos permite obtener información para diferenciar de otros parkinsonismos atipicos diferentes del Parkinson. Aunque el valor predictivo de un único síntoma seria bajo, la presentación de varios indicadores clínicos y estudios complementarios cuando ocurren simultáneamente aumentarían el valor predictivo positivo del diagnóstico. Becker G, Berg D. Neuroimaging in Basal Ganglia Disorders: Perspectives for Transcranial Ultrasound. Mov Disord 2001; 16: 23-32. Behnke S, Berg D, Naumann M, Becker G. Differentiation of Parkinson's disease and atypical parkinsonian syndromes by transcranial ultrasound. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005 ; 76: 423-5. Walter U, Dressler D, Wolters A, Probst T, Grossmann A, Benecke R. Sonographic discrimination of corticobasal degeneration vs progressive supranuclear palsy. Neurology 2004; 63: 504-9. Oppo et al., 2020 , He et al., 2018 , Haehner et al., 2009 , Sharma et al., 2013