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Enfermedades neurodegenerativas​

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Diferentes estudios e investigaciones han identificado múltiples fenómenos patogénicos relacionados entre sí en el desarrollo de las enfermedades neurodegenerativas.

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La neurodegeneración causa la pérdida progresiva de neuronas no regenerativas en el cerebro y la médula espinal. Varias vías bioquímicas están implicadas en la progresión de enfermedades neurodegenerativas  como en la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson.

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1-Síndrome metabólico

2-Sistemas energéticos celulares, función mitocondrial y estado oxidativo

3-Estados de detoxificación y metilación 

4-Neuroinflamación

5-Disbiosis y alteraciones microbiota

6-Nutrición celular funcional 

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1.- Control síndrome metabólico 

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El síndrome metabólico altera procesos homeostáticos clave en el cerebro, incluida la apoptosis, neuroinflamación, la autofagia y la neurogénesis. El deterioro de dichos procesos en el contexto de la disfunción metabólica se ha implicado en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas.

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La evidencia reciente muestra que la disfunción en la señalización de la insulina acompañada de neuroinflamación crónica son factores del deterioro cognitivo y otros trastornos cerebrales (Boleti et al., 2020). 

La inflamación sistémica asociada con síndrome metabólico  aumenta los niveles de citoquinas proinflamatorias circulantes, lo que resulta en inflamación central  (Boleti et al., 2020). Estas citocinas proinflamatorias circulantes migran y cruzan la barrera hematoencefálica.

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2.- Metabolismo mitocondrial y estrés oxidativo

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Las mitocondrias desempeñan un papel central en la regulación de la viabilidad y la muerte de las neuronas, y se ha demostrado que la disfunción mitocondrial contribuye a la muerte neuronal, como se observa en las enfermedades neurodegenerativas como enfermedad de Alzheimer y Parkinson (Abou-Sleiman et al., 2006, Hirai et al., 2001). 

 

Podemos evaluar estado función mitocondrial de forma indirecta mediante el estudio de determinados metabolitos en plasma, aminoácidos.

 

El estrés oxidativo es un fenómeno biológico, que se presenta cuando se incrementa excesivamente la producción de radicales libres o especies reactivas y disminuyen los sistemas antioxidantes endógenos. Esta pérdida del balance óxido-reducción en el organismo produce daño celular severo que puede llevar a la muerte celular.

 

El estrés oxidativo desempeña un papel importante en muchos padecimientos y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y  Alzheimer ,así como en los procesos de envejecimiento. También participa en la progresión de enfermedades cardiológicas y cerebrovasculares.

 

El estrés oxidativo aparece cuando se altera la homeostasis óxido-reducción intracelular. Este desequilibrio entre prooxidantes y antioxidantes se puede producir por una excesiva producción de especies reactivas de oxígeno (EROs) y/o por deficiencia en los mecanismos antioxidantes, conduciendo al daño celular, en tejidos y órganos.

 

Podemos evaluar el sistema oxidativo mediante:

 

• Oxidación del ADN y lípidos: tanto a nivel del ADN mitocondrial como del nuclear. Un biomarcador de este proceso es la 8-OH-deoxiguanosina y lípidos oxidados

 

En la evaluación del estrés oxidativo también es conveniente el análisis de los factores prooxidantes y mecanismos antioxidantes, para el control de los mismos, como:

 

• Cofactores de enzimas antioxidantes como Manganeso, Cu/zinc y Selenio

• Poder antioxidante total  en plasma y Glutatión reducido

 

3.- Metilación y detoxificación

 

Existen datos y estudios que vinculan los procesos de hipometilación en las enfermedades neurodegenerativas, tanto Parkinson como Alzheimer. Interfiere con el ciclo de Krebs y el sistema de transporte de electrones mitocondrial, provocando la muerte de las células neuronales

 

La hipometilación podría estar relacionada con una mayor producción de β-amiloide en Alzheimer mediante el aumento de la expresión del gen de presenilina. 

 

También  la alteración del metabolismo de los fosfolípidos en el caso de hipometilación. Los niveles bajos de fosfatidilcolina, el producto metilado de la fosfatidiletanolamina, pueden causar niveles bajos de proteína quinasa C (PKC), lo que conduce a una mayor conversión de APP en β-amiloide en Alzheimer.

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En Parkinson, estudios encontraron que marcadores de neurodegeneración (APP, alfa-sinucleína) están relacionados con los marcadores de metilación (SAM, SAH). Correlaciones negativas significativas entre las concentraciones de SAH en plasma y APP plaquetaria y entre SAM y alfa-sinucleína plaquetaria. Un área ecogénica más grande de la sustancia negra se relacionó con concentraciones séricas más altas de MMA (ácido metilmalónico) (P = 0,016). MMA interfiere con el ciclo de Krebs y el sistema de transporte de electrones mitocondrial, provocando la muerte de las células neuronales. Estos resultados sugieren que al menos parte de la neurotoxicidad de la deficiencia de metilación También está relacionada con la acumulación de metabolitos intermiedios como  MMA.

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Los procesos de metilación están estrechamente relacionados con procesos de detoxificación. 

En las enfermedades neurodegenerativas se alteran procesos de detoxificación. 

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Rima Obeid, , Methylation Status and Neurodegenerative Markers in Parkinson Disease, Clinical Chemistry, Volume 55, Issue 10, 1 October 2009, Pages 1852–1860, 

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Fuso A, Seminara L, Cavallaro RA, D'Anselmi F, Scarpa S-adenosylmethionine/homocysteine cycle alterations modify DNA methylation status with consequent deregulation of PS1 and BACE and beta-amyloid production. Mol Cell Neurosci 2005;28:195-204.

 

Hung AY, Haass C, Nitsch RM, Qiu WQ, Citron M, Wurtman RJ, et al. Activation of protein kinase C inhibits cellular production of the amyloid beta-protein. J Biol Chem 1993;268:22959-22962

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4.- Neuroinflamación

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La neuroinflamación  es un factor en muchos trastornos neurodegenerativos  caracterizada por la activación de la microglía , la liberación de mediadores inflamatorios y la generación de especies reactivas de oxígeno  Los factores de riesgo para la formación de neuroinflamación son distintos y son respuestas completas que contribuyen al compromiso vascular, estrés oxidativo y eventualmente conducen a una mayor formación de enfermedades neurodegenerativas que contribuyen a la lesión cerebral.

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El papel del factor nuclear 2 relacionado con el factor eritroide 2 (Nrf2) se altera en muchas enfermedades neurodegenerativas.

La activación de Nrf2 puede ser un enfoque terapéutico eficaz para los trastornos neuroinflamatorios, a través de la activación del sistema de defensas antioxidantes, reduciendo la inflamación, alineando la función mitocondrial y equilibrando la homeostasis proteica

 

J. Stephenson, E. Nutma, P. van der Valk, S. Amor. Inflammation in CNS neurodegenerative diseases.Immunology, 154 (2) (2018), pp. 204-219

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S. Amor, F. Puentes, D. Baker, P. van der Valk. Inflammation in neurodegenerative diseases. Immunology, 129 (2) (2010), pp. 154-169

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D.J. DiSabato, N. Quan, J.P. Godbout.Neuroinflammation: the devil is in the details J. Neurochem., 139 (Suppl 2) (2016 Oct), pp. 136-153

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D. Milatovic, S. Zaja-Milatovic, R.M. Breyer, M. Aschner, T.J. Montine Chapter 64 - neuroinflammation and oxidative injury in developmental neurotoxicity R.C. Gupta (Ed.), Reproductive and Developmental Toxicology, Academic Press, San Diego (2011), pp. 847-854

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N. Robledinos-Antón, R. Fernández-Ginés, G. Manda, A. Cuadrado Activators and inhibitors of NRF2: a review of their potential for clinical development Oxid. Med. Cell. Long., 2019 (2019), p. 9372182

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C. Tonelli, I.I.C. Chio, D.A. Tuveson Transcriptional regulation by Nrf2 Antioxidants Redox Signal., 29 (17) (2018), pp. 1727-1745

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5-Disbiosis y alteraciones microbiota​​

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​La disbiosis intestinal, afectaría a las enfermedades neurodegenerativos por varias vías, a través de la neuroinflamación, alteración del eje intestino-cerebro y barrera hematoencefálica y acumulación de proteínas anómalas y su acceso cerebral , daño axonal y desmielinización neuronal.

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Gut microbiota in neurodegenerative disorders. Roy Sarkar S, Banerjee S. J Neuroimmunol. 2019;328:98–104. 

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Regulation of neurotransmitters by the gut microbiota and effects on cognition in neurological disorders. Chen Y, Xu J, Chen Y. Nutrients. 2021;13:2099.

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The gut microbiome in neurological disorders. Cryan JF, O'Riordan KJ, Sandhu K, Peterson V, Dinan TG. Lancet Neurol. 2020;19:179–194. 

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6-Nutrición celular funcional  y ortomolecular

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Investigamos los mecanismos bioquímicos mediante los cuales son asimilados y metabolizados aquellos nutrientes indispensables y de qué manera su carencia provoca desórdenes fisiológicos. Intervenciones terapéuticas y preventivas utilizando vitaminas activadas, minerales, oligoelementos, aminoácidos, ácidos grasos esenciales y/o fitoquímicos, para corregir en forma única o unida a otras terapias, diversas situaciones en las que aparece un desequilibrio funcional.

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El término Ortomolecular fue acuñado por el Dr. Linus Pauling (1901-1994. Bioquímico americano, premio Nobel de Química en 1954 y premio Nobel de la Paz en 1962), utilizado por primera vez en su artículo “Psiquiatría Ortomolecular”, que fue publicado en la revista Science en 1968.

Abrahan Hoffer, Richard A. Passwater, Michael Murray, Joseph E. Pizzorno, Mathias Ratch, Michael Janson, Richard Firshein,entre otros, en Estados Unidos y Catherine Kousmine, Alain Bondil, André Denjean, Philippe-Gastón Besson, Luc Moudon, J. Fradrin, Jean Seignalet, Claude Lagarde en Europa, han promulgado la Terapéutica nutricional, la Nutrición Ortomolecular y la Nutrición Celular Activa.​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ como herramienta indispensable para recuperar y mantener una buena salud. 

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